Версия для слабовидящих
Синтезирована молекула, селективно и необратимо подавляющая мутантный белок, присутствующий в 30 процентах раковых опухолей Печать Email
Новости об инновациях
30.07.2014

Ученые Юго-западного медицинского центра Техасского университета (University of Texas Southwestern Medical Center) синтезировали молекулу, избирательно и необратимо подавляющую активность мутантного белка, общего для 30 процентов раковых опухолей.

1_410.jpg Доктор Кеннет Вестовер.
(UT Southwestern Medical Center)

Эта молекула, SML-8–73–1 (SML), лишает активности продукт гена KRAS – гомолога вирусного онкогена саркомы крыс Кирстена. Этот ген кодирует белок K-Ras, влияющий на деление клетки. Мутации в K-Ras могут привести к бесконтрольной пролиферации нормальных клеток и превращению их в злокачественные. Такие мутации найдены, в частности, в клетках рака легких, поджелудочной железы и толстой кишки. Кроме того, пациенты с мутациями в этом гене менее чувствительны к терапии.

Ученые уже более тридцати лет безуспешно пытаются разработать препарат для подавления мутантного K-Ras.

«Несмотря на массу усилий со стороны науки и промышленности белки Ras, включая K-Ras, в течение многих десятилетий не поддавались воздействию препаратами», – поясняет руководитель исследования доктор Кеннет Вестовер (Kenneth Westover), MD, PhD, доцент кафедры радиационной онкологии и биохимии. «Мы занимаемся изучением необратимых ингибиторов как решением, которое, как нам кажется, может проложить путь к разработке K-Ras-ориентированных соединений с терапевтическим потенциалом и, возможно, соединений, мишенью которых будут другие белки семейства Ras, участвующие в развитии рака».

Лаборатория доктора Вестовера исследует молекулярные основы рака, имея в то же время целью разработку соединений, нарушающих биологию рака и поэтому имеющих терапевтический потенциал. Ген KRAS привлекает особое внимание ученых, так как это наиболее часто мутирующий онкоген.

Используя метод рентгеновской кристаллографии, доктор Вестовер и его коллеги выяснили, что происходит при взаимодействии SML с K-Ras, несущим мутацию G12C, характерную для рака легких, связанного с курением.

Они установили, что SML необратимо связывается с мутантным K-Ras, подавляя активность белка за счет трансформации его конформации в открытую неактивную форму, очевидно, неспособную взаимодействовать с нижестоящими эффекторами или активировать их. SML конкурирует с молекулами, с которыми K-Ras взаимодействует естественным образом – GTP (гуанозинтрифосфатом) и GDP (гуанозиндифосфатом), – и связь этой молекулы с белком сохраняется даже при очень высоких их уровнях. Именно это свойство делает SML необратимым ингибитором – ни GTP, ни GDP неспособны «сбросить» SML с белка и занять его место.

Взяв на вооружение масс-спектрометрию, исследователи установили, что SML оказывает не только необратимый, но и селективный эффект – взаимодействует исключительно с K-Ras, а не с сотней других членов семейства Ras с очень сходной структурой.

«Мы считаем, что SML может стать первым необратимым и селективным ингибитором K-Ras», – подводит итог доктор Вестовер. «Как следующий шаг, сейчас мы занимаемся усовершенствованием молекулы SML для проведения исследований на живых раковых клетках и в итоге на животных и людях».

Оригинальная статья In situ selectivity profiling and crystal structure of SML-8–73–1, an active site inhibitor of oncogenic K-Ras G12C опубликована в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.

Источник - http://www.nanonewsnet.ru/news/2014/sintezirovana-molekula-selektivno-neobratimo-podavlyayushchaya-mutantnyi-belok-prisutstvuy

 

Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта