Версия для слабовидящих
Раку кожи уточнили генетический портрет Печать Email
Новости об инновациях
21.03.2016

Лекарственная устойчивость базалиомной опухоли возникает из-за «чужих» мутаций.

Как известно, злокачественные опухоли возникают из-за плохих мутаций – повреждений ДНК, которые побуждают клетки делиться и делиться, не обращая ни на что внимания. Таких мутаций существует очень много, и, что важно, у каждого вида рака они в той или иной степени отличаются от других.

Слева схема появления мутаций из-за УФ-лучей, справа – таблица генов, которые приводят к возникновению и развитию базальной карциномы. (Иллюстрация: Bonilla et al., Nature Genetics)

Для успешного лечения важно точно представлять себе генетический портрет конкретной опухоли – так мы сможем определить, где у неё слабое место и на какие гены и белки нужно подействовать, чтобы остановить её рост.

Свой генетический портрет есть и у базалиомы, или базальноклеточной карциномы – разновидности рака кожи, который возникает из кожных клеток, обеспечивающих обновление эпидермиса. Среди опухолей базалиома считается наиболее распространённой и одной из самых дорогих в лечении.

Белок Sonic Hedgehog (слева) и ежик Соник, на которого были похожи личинки дрозофил с неработающим белком Sonic Hedgehog. (Иллюстрация: bio.davidson.edu; sonic.wikia.com // Пресс-служба МГУ)

В 85% случаев базалиомные мутации приходятся на гены, кодирующие белки сигнального молекулярного пути (или каскада) Hedgehog (почему он «Hedgehog», то есть «ёж», станет понятно чуть ниже). Принимая сигналы из внешней среды и передавая их по цепочке внутрь клетки, молекулы каскада Hedgehog играют большую роль в эмбриональном развитии – например, они влияют на специализацию клеток и на формирование правосторонней или левосторонней ориентации органов.

Ключевой белок сигнального пути – Sonic Hedgehog (SHH), который начинали изучать у мушек дрозофил: выключение гена SHH делало зародыши мух похожими на шипастые шары, напоминающие знаменитого синего ежика Соника из серии комиксов и видеоигр.

Обычно сигнальный путь запускает сам Sonic Hedgehog. Но в случае базалиомы молекулярная цепочка срабатывает без него – мутации, которые попадают в другие молекулы, позволяют им активироваться без участия «главного управляющего». Ненужную активность, в частности, начинает проявлять один из элементов сигнального каскада, белок SMO. Против него работает препарат висмодегиб: подавляя работу SMO, он останавливает ставший неуправляемым внутриклеточный сигнал к делению.

Однако в 50% случаев опухолевая ткань либо не реагирует на медикаментозное лечение, либо вырабатывает к нему устойчивость. Часто так происходит из-за дополнительных мутаций мутации в гене SMO, которые препятствуют взаимодействию висмодегиба и кодируемого SMO белка, однако всех случаев устойчивости опухоли к лечению это не объясняет.

В действительности, как показали исследования Сергея Николаева, Владимира Сеплярского и их коллег из Российской академии наук, Московского государственного университета, Женевского университета и других научных центров, в случае базалиомы одними лишь мутациями в сигнальном пути Hedgehog дело не ограничивается.

Авторы работы, опубликованной в *Nature Genetics*, проанализировали около трёхсот опухолевых образцов, среди которых тридцать принадлежали больным с синдромом Горлина (генетическим заболеванием, резко повышающим вероятность возникновения множественных базалиом на теле), а ещё 23 образца были взяты из опухолей, устойчивых к действию висмодегиба. Также в анализ включили другие виды рака, которые с большой вероятностью тоже начинаются с повреждений в молекулярном каскаде Hedgehog.

Оказалось, что мутации, на счёт которых можно отнести лекарственную устойчивость базалиом, попадают в гены, про которые раньше никто и не думал, что они имеют отношение к данному виду опухоли, в частности, это были гены, кодирующие белковые молекулы другого сигнального пути Hippo-YAP. Кроме того, в клетках базальной карциномы из-за мутации был повышен уровень весьма известного белка N-Myc – он считается протоонкогеном, в случае своей поломки запускающим развитие самых разных опухолей, но вот с базалиомой его до сих пор как раз и не связывали.

Кроме того, исследователям удалось понять, в результате чего возникают повреждения в ДНК, приводящие именно к базальноклеточной карциноме. Например, и базалиома, и меланома (другой известный рак кожи) могут начинаться из-за ультрафилетового излучения, однако в случае базалиомы «ультрафиолетовые» мутации играют бОльшую роль; другая заметная причина базальноклеточной карциномы – окислительный стресс.

С одной стороны, такое расширение спектра мутаций запутывает картину, но с другой стороны, очевидно, что чем больше мы знаем об онкогенных мутациях и о том, из-за чего они появляются, тем больше шансов найти надёжное лекарство – по крайней мере, от одного вида рака.

Источник - http://www.nanonewsnet.ru/news/2016/raku-kozhi-utochnili-geneticheskii-portret

 

Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта