Версия для слабовидящих
Не слишком «разборчивый» фермент, или как окружающая среда вносит вклад в развитие болезней Печать Email
Новости об инновациях
02.12.2014

Используя новый метод визуализации, ученые установили, что биологическая машинерия, ответственная за сборку ДНК, может встраивать в ее цепочку молекулы, поврежденные в результате воздействия окружающей среды. Такие поврежденные молекулы являются триггерами клеточной смерти, лежащей в основе нескольких заболеваний человека. Новое исследование дает возможное объяснение тому, как один из типов повреждений ДНК приводит к развитию рака, диабета, гипертонии, сердечно-сосудистых и легочных заболеваний и болезни Альцгеймера.

Используя новый метод визуализации, ученые из Национальных институтов здоровья (National Institutes of Health) установили, что молекулярная машинерия, ответственная за сборку ДНК, может встраивать в ее цепочку молекулы, поврежденные в результате воздействия окружающей среды. Такие поврежденные молекулы являются триггерами клеточной смерти, лежащей в основе нескольких заболеваний человека. В статье, опубликованной он-лайн в журнале Nature, дается возможное объяснение тому, как один из типов повреждений ДНК приводит к развитию рака, диабета, гипертонии, сердечно-сосудистых и легочных заболеваний и болезни Альцгеймера.

Чтобы определить, что ДНК-полимераза, фермент, ответственный за сборку нуклеотидов, или строительных блоков ДНК, встраивает в цепочку ДНК нуклеотиды со специфическим типом повреждений, исследователи использовали покадровую кристаллографию (time-lapse crystallography). Покадровая кристаллография – метод, позволяющий получать моментальные снимки протекающих в клетках биохимических реакций.

Руководитель исследования Сэмьюэл Вилсон (Samuel Wilson), MD, объяснил, что изученный им и его коллегами тип повреждений вызывается окислительным стрессом, или активным воздействием свободных молекул кислорода, образующихся в ответ на факторы внешней среды, такие как ультрафиолетовое облучение, особенности питания, химические соединения в красках, пластмассах и других потребительских товарах. По его словам, ученые и раньше предполагали, что ДНК-полимераза может встраивать в ДНК нуклеотиды, поврежденные дополнительным атомом кислорода.

«Если в цепочку ДНК встроен один из таких окисленных нуклеотидов, он не может образовать пару с противолежащим нуклеотидом, как это обычно происходит, что приводит к образованию разрыва в ДНК», – поясняет доктор Вилсон. «До нашей статьи никто не видел, как именно полимераза это делает, и не понимал, каковы возможные последствия».

1_454.jpg Встроенный в ДНК ферментом ДНК-полимеразой (на рисунке большая серая молекула) поврежденный нуклеотид не способен
образовать пару с неповрежденным нуклеотидом другой цепочки, как это происходит в норме. В результате окисленный нуклеотид препятствует
репарации ДНК или вызывает разрыв обеих цепочек. Эти молекулярные события в конечном итоге могут привести к развитию многих заболеваний.
(Рис. Bret Freudenthal, NIEHS)

Доктор Вилсон и его коллеги увидели этот процесс в реальном времени, создав комплексы кристаллов из ДНК, полимеразы и окисленных нуклеотидов. Метод не только показал стадии встраивания поврежденного нуклеотида, но и то, что вновь образованная дефектная ДНК блокирует устранение разрыва механизмами своей репарации. Образовавшийся в ДНК разрыв предотвращает дальнейшее восстановление и репликацию ДНК или приводит к немедленному разрыву обеих цепочек.

Большое количество таких двухцепочечных разрывов смертельно для клетки и является стартовой точкой развития болезней. Однако, с точки зрения ученого, этот же феномен вселяет и определенную надежду онкологам, так как позволяет уничтожать раковые клетки.

«Одной из характерных особенностей раковых клеток является их предрасположенность к более выраженному, чем у нормальных клеток, окислительному стрессу», – комментирует Брет Фройденталь (Bret Freudenthal), PhD, ведущий автор статьи. «Раковые клетки противостоят этому, используя фермент, удаляющий окисленные нуклеотиды, которые в противном случае были бы встроены в геном ДНК-полимеразой. В исследованиях, проведенных другими группами, было установлено, что подавлением этого фермента можно добиться преимущественного уничтожения раковых клеток».

Вилсон и Фройденталь подчеркивают, что количество окисленных нуклеотидов в общем пуле нуклеотидов обычно находится под строгим контролем, но если они накапливаются и начинают количественно превосходить неповрежденные молекулы, ДНК-полимераза добавляет в цепочку все больше и больше дефектных молекул. Молекулы, подавляющие окисление, известные как антиоксиданты, снижают уровень окисленных нуклеотидов и могут помочь предотвратить некоторые из заболеваний.

Оригинальная статья

Uncovering the polymerase-induced cytotoxicity of an oxidized nucleotide

Источник - http://www.nanonewsnet.ru/news/2014/ne-slishkom-razborchivyi-ferment-ili-kak-okruzhayushchaya-sreda-vnosit-vklad-v-razvitie-bo

 

Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта Карта сайта